Page 12 - CPG endometrial cancer
P. 12
ศ.นพ.มานพ พทิ ักษภ์ ากร
มักมีลำดับเริ่มตัดของ intron (splice donor site) ซ่ึง หรือมีคุณสมบัติเปลี่ยนจาก hydrophilic เป็น
มักมีลำดับเบสเป็น GT หรือตำแหน่งท้ายของ intron hydrophobic เป็นตน้ และตำแหนง่ ของกรดอะมิโนน้ัน
(splice acceptor site) ซึ่งมักมีลำดับเบสเป็น AG จะมี มักเป็นตำแหน่งอนุรักษ์ในวิวัฒนาการ (evolutionarily
ผลให้เกิดความผิดปกติของการตัด intron ออกจาก conserved position) คือ ตำแหน่งเดียวกันจะพบ
mRNA ได้ เช่น ทำให้เกิดการขาดหายไปของ exon กรดอะมิโนชนิดเดิมในสาย peptide ของโปรตีนไม่ว่า
เพราะเกิดการตัดข้ามไป (exon skipping) หรือมี จะมาจากส่ิงมชี ีวติ ชนิดใด
การคงอยขู่ อง intron ใน mRNA (intron retention)
นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงของเบสในส่วน intron ยนี BRCA1และ BRCA2(2)
ทใี่ กล้เคยี งกบั intron-exon junction อาจทำใหเ้ กิด ความผิดปกติทางพันธุกรรม BRCA1 และ
รูปแบบของ mRNA transcript หลากหลายแทนท่ี
จะเกิด mRNA ผิดปกตเิ พียงอยา่ งเดียว BRCA2 เปน็ สาเหตทุ พ่ี บบอ่ ยท่ีสดุ ในผู้ปว่ ยมะเร็งเต้านม
และมะเร็งรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (hereditary
3.1 Mutation ที่เกิดขึ้นกับ exonic breast-ovarian cancer; HBOC) โดยยีน BRCA1 อยู่บน
splicing enhancer (ESE) หรือ silencer (ESS) ซึ่ง chromosome คูท่ ่ี 17 ในตำแหน่ง 17q21 มี 22 exons
อยู่ในส่วน exon แม้ว่าลักษณะของ mutation ที่ ส่วน BRCA2 อยบู่ น chromosome คู่ที่ 13 ในตำแหนง่
เกิดข้ึนนั้น จะไมม่ ีผลต่อการเปล่ียนแปลงกรดอะมิโน 13q13 มี 27 exons ทั้ง 2 ยีนก่อโรคมะเร็งด้วยกลไก
(synonymous/silent mutation) แต่อาจเป็นเหตุ การเกิด loss-of-function mutations และ two-hit
ของ loss-of-function mutation ถ้าตำแหน่งของ model เช่นเดียวกับ tumor suppressor gene อ่ืน
mutation เกดิ ขึ้นในสว่ น ESE หรือ ESS เมื่อแรกพบยีนก่อโรคหนา้ ที่ของยีนทั้งสองยีนยังไม่เป็น
ที่ทราบแน่ชัด การศึกษาต่อมาในผู้ป่วยโรคโลหิตจาง
3.2 Mutation ก่อให้เกิด splice site Fanconi anemia พบผู้ป่วยบางรายเกิดจากการกลาย
ใหม่ (cryptic splice site) ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ทั้งใน พันธ์ขุ องยนี BRCA2 ทำใหท้ ราบว่าโปรตีน BRCA1 และ
สว่ น exon หรือ intron BRCA2 มีหน้าที่สำคัญเกี่ยวกับการซ่อมแซมสาย DNA
โดยโปรตีนทั้งสองชนิดเป็น subunits ของ Fanconi
4. Missense mutations การเปลี่ยนแปลง anemia complex หรือ BRCA complex ซึ่งเป็น
เบสท่ีสง่ ผลใหเ้ กิดการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนในสาย โปรตีนขนาดใหญ่ ทำหน้าที่เกี่ยวกับการซ่อมแซม
peptide บางตำแหน่ง อาจส่งผลให้การทำงานของ double strand break (DSB) ของสาย DNA ด้วย
โปรตีนลดลงหรือเสียไป โดยส่วนใหญ่มักเป็น กระบวนการ homology directed repair (HDR)
ตำแหน่งที่มีความสำคัญในการทำหน้าที่ของโปรตีน ในสภาวะปกติ เมื่อเซลล์ได้รับอันตรายจากปัจจัย
นั้น (active site) และชนิดของกรดอะมิโนที่เปลี่ยน ภายนอก เชน่ รังสีหรือสารเคมีต่าง ๆ รวมถงึ เคมบี ำบดั
มีคุณสมบัติต่างจากกรดอะมิโนเดิมอย่างมาก (large
physicochemical change) เช่น โครงสร้างกรด
อะมิโนเปล่ียนจาก branched-chain เปน็ aromatic
3
